Toz Numune Değerlendirmesi: Üç Lot Neyi Kanıtlayabilir, Neyi Kanıtlayamaz

Yeni bir toz tedarikçisini onaylayan bir alıcı hemen hemen her zaman art arda üç üretim lotu ister. Bunun hangi standarttan geldiğini araştırdık ve bulamadık. Bulduğumuz şey bir dipnottu.

Üç lot bir yükümlülük değil de bir teamülse, o sayıyı talep etmekte bir pazarlık gücü yoktur — çoğu tedarikçi zaten buna razı olur. Pazarlık gücü, o lotların neyi göstermesi gerektiğini belirlemektedir: malzemenin varilden nasıl çıktığı, bir cihaza ulaşan birkaç grama kadar nasıl bölündüğü, bir sayının hangi yönteme ait olduğu, bir anlaşmazlıkta hangi laboratuvarın kazandığı ve artakalan malzemeye ne olduğu. Bunların hepsi ilk numune sevk edilmeden önce yazılı hale getirilmelidir.

Hepsi, çünkü bir onay numunesi kavanozdaki toz hakkında bir iddia değildir. Onu üreten süreç hakkında bir iddiadır ve bir kavanoz, bir üretim lotunun doldurulamayacağı yollarla doldurulabilir. Otomotiv sektörünün cevabı prosedüreldir: AIAG üretim parçası onay süreci, önemli bir üretim çalışmasından gelen parçalar ister — bize ikinci elden aktarıldığı kadarıyla, üretim sahasında ve hızında, üretim takımları, malzemeleri ve operatörleri kullanılarak üretilmiş en az art arda 300 parça. Her madde, özel olarak yapılmış bir numuneyi geçersiz kılmak için vardır. PPAP otomotive özgüdür ve hiçbir toz tedarikçisini bağlamaz, ama mantığı aktarılabilir: numunenin üretimden geldiğini kanıtlaması sağlanır — bir parti kaydına kadar izlenebilir bir lot numarası ve ticari bir lotun taşıyacağı alanları aynı yöntemlerle taşıyan bir analiz sertifikası (COA) ile. 3Y-TZP tozu sayfamızın bir kaliteyi ancak tek bir spesifikasyona göre okunan, art arda üç lota ait COA'lara karşı onaylı saymasının nedeni budur.

Sayı bir dipnottan geldi

FDA'nın İlaçlar ve Biyolojikler Merkezi ile Cihazlar ve Radyolojik Sağlık Merkezi tarafından hazırlanan ve 11 Mayıs 1987 tarihli Federal Register'da (52 FR 17638) duyurulan 1987 tarihli Guideline on General Principles of Process Validation, üç-parti teamülünün genellikle burada başladığı söylenen belgedir. İçinde "three" sözcüğü geçmez. Bir kez bile. Performans kalifikasyonu bölümü yalnızca, denemelerin "sonuçların anlamlı ve tutarlı olduğundan emin olacak kadar çok kez tekrarlanması gerektiğini" söyler.

Bir sayı gerçekten geçer, 10. sayfadaki (7) numaralı dipnotta, bir örnek olarak: "Örneğin, 2 Aralık 1981'de onaylanan AAMI Guideline for Industrial Ethylene Oxide Sterilization of Medical Devices şöyle demektedir: 'Performans kalifikasyonu, kabul kriterlerinin tümünün karşılandığı en az 3 başarılı, planlanmış kalifikasyon çalışmasını içermelidir ….. (5.3.1.2.).'" Teamülün yazılı bir kökeni varsa, kayıtların sunduğu en yakın şey budur: üçüncü bir tarafın standardını alıntılayan, tıbbi cihazların etilen oksitle sterilizasyonuna ilişkin parantez içi bir örnektir. Bir gereklilik olarak girmemiştir ve malzemelerle ilgili değildir.

O kılavuz artık FDA'nın görüşü değildir. CDER, CBER ve CVM'den gelen Ocak 2011 tarihli Guidance for Industry — Process Validation: General Principles and Practices, "1987 kılavuzunun yerini alır" ve hiçbir parti sayısı belirtmez. Bunun yerine numune sayısının "hem bir parti içinde hem de partiler arasında yeterli istatistiksel kalite güvencesi sağlayacak kadar yeterli" olmasını ve "hem parti içi hem de partiler arası değişkenliği tanımlayan istatistiksel ölçütler" istenmesini ister. Bu, farmasötik süreç validasyonudur ve FDA, kılavuzunun "yasal olarak uygulanabilir sorumluluklar oluşturmadığını" söyler.

Sayıyı adıyla anan tek düzenleyici metin onu korur ama önemini düşürür. AB GMP Annex 15 (Qualification and Validation, Brüksel, 30 Mart 2015, 1 Ekim 2015'ten itibaren yürürlükte) §5.20'de, "5.19'a halel getirmeksizin, rutin koşullar altında üretilmiş en az art arda üç partinin sürecin bir validasyonunu oluşturabileceğinin genel olarak kabul edilebilir sayıldığını" belirtir ve alternatif bir sayının da gerekçelendirilebileceğini ekler. §5.20'nin atıfta bulunduğu 5.19. bölüm asıl olandır: her üretici, "sürecin kalite açısından tutarlı bir ürün sunma kapasitesine sahip olduğuna dair yüksek düzeyde güvence göstermek için gerekli parti sayısını belirlemek ve gerekçelendirmek zorundadır." Annex 15 farmasötik GMP'dir ve bir seramik tozu tedarikçisine ulaşmaz — ama ifade düzenlemeye yazılmış olsa bile, sayıyı gerekçelendirme yükümlülüğü onun üstünde durur.

Başka yerlerde sayı yoktur: AS9102 kapsamındaki havacılık ilk madde muayenesi tek bir temsili parçayla karşılanabilir. IATF 16949'u veya AIAG el kitaplarını temin edemedik, bu yüzden böyle bir şart bulunmadığını değil, üç-lot şartına rastlamadığımızı söylüyoruz.

Bir "üç" gerçekten bir standarttadır ve kimsenin alıntıladığı o değildir. ISO 3954:2007 §3.1, sürekli boşaltma sırasında numune alınırken "en az üç artım alınması gerektiğini" — biri boşaltmanın ilk üçte birinde, biri yarısında, biri son üçte birinde — şart koşar. Tek bir lottan üç artım: temsiliyetle ilgili bir kural, tekrarlanabilirlikle değil. Yani tedarikçi durum tespiti kontrol listemizin yalnızca ileri sürebildiği cümlenin artık kanıtı vardır: alıcı düzeyinin üzerinde hiçbir şey art arda üç lot şart koşmaz ve bunlar yalnızca sözleşme öyle diyorsa gerçekleşir.

Üç lot bir sürecin ne kadar değiştiğini söyleyemez

İkinci neden, kökenle değil aritmetikle ilgilidir.

Diyelim ki üç lot sonuçlandı ve bunlar üzerinden bir standart sapma hesapladınız. n lot için, gerçek lottan-lota standart sapma σ üzerinde %95 güven aralığı s·√((n−1)/χ²₀.₉₇₅,ₙ₋₁) ile s·√((n−1)/χ²₀.₀₂₅,ₙ₋₁) arasında uzanır. n = 3'te iki serbestlik derecesi vardır ve iki serbestlik dereceli bir ki-kare dağılımı tam olarak ortalaması 2 olan bir üstel dağılımdır — dolayısıyla kuantiller kapalı biçimlidir ve tablo gerektirmez:

• χ²₀.₉₇₅,₂ = −2·ln(0.025) = 7.378, bu da √(2 / 7.378) = 0.52 verir
• χ²₀.₀₂₅,₂ = −2·ln(0.975) = 0.05064, bu da √(2 / 0.05064) = 6.28 verir

Üç lot, gerçek lottan-lota standart sapmayı gözlemlediğinizin kabaca 0.52 katı ile 6.28 katı arasına yerleştirir — on iki kata varan bir aralık. Gerçek yayılımı üç lotunuzun gösterdiğinin altı katı olan bir tedarikçi, üç lotunuzla tamamen tutarlıdır. On lot bunu kabaca 0.69 ile 1.83 katına daraltırdı ve kimse on onay lotu satın almaz.

Bu, daha fazlasını istemek için bir argüman değildir. Üçün ne işe yaradığına dair bir argümandır. Bir ortalamanın kaydığını, bir lotun bir limiti karşılayamadığını ve tedarikçinin malzemeyi birden fazla kez üretebildiğini gösterebilirler. Değişkenliği karakterize edemezler, bu yüzden üç noktadan bir kapasite indeksi hesaplayıp bunu tedarikçinin bir özelliği olarak bildiren bir protokol, taşımadığı bir kesinliği veriye okumaktadır.

Cihaza ulaşan şey, lottan birkaç indirgeme sonra gelir

Rapordaki sayı hiçbir zaman lot üzerinde ölçülmedi. Ondan türeyen birkaç gram üzerinde, ISO 3954:2007'nin — seramik tozları yönetmeyen bir toz metalurjisi numune alma standardı — adım adım adlandırdığı bir zincirden geçerek ölçüldü: lot → artım, bir numune alma cihazının bir seferde aldığı şey → toplam numune, bir lottan alınan tüm artımlar → kompozit numune, o karıştırılmış hâli → deney numunesi → analiz numunesi, testin fiilen üzerinde yapıldığı şey. Varil ile küvet arasında dört veya beş indirgeme, hiçbiri sonuçta görünmez ve her biri cevabı değiştirebilir, çünkü malzeme karışık kalmaz. ISO 3954 §4.1, "bir toz partisi hareket ettirildiğinde, örneğin kaplar doldurulurken, kaplar boşaltılırken, taşıma sırasında veya depolama sırasında titreşime maruz kaldığında, ayrışmanın her an meydana gelebileceğini" belirtir. Titreşim altında kaba parçacıklar yukarı, ince parçacıklar aşağı göç eder; bu yüzden bir okyanusu geçmiş bir varilin üstünden alınan bir kepçe, o varilin bir numunesi değildir. Bir zirkonya veya silisyum karbür numunesi aynı zincirden geçer ve standardın üç çözümü neredeyse birebir bir protokole aktarılır:

• Toz hareket hâlindeyken numune alın. §4.2.1, "mümkün olduğunda" sürekli bir boşaltma akışından numune almanın, paketlenmiş kaplardan sonda ile numune almaya "tercih edilmesi gerektiğini" ve §4.2.2, kabın akışa maruz bırakılıp geri çekilmesi gerektiğini, böylece akışın tüm bölümlerinin içine girme şansının eşit olacağını söyler.
• Bir varilden numune alınması gerekiyorsa, sonda yarıçapın 0,7'sinden girer. §4.2.3.4: merkez ekseninin üzerindeki bir açıklıktan doldurulan silindirik bir kaptan tek bir artım için, sonda "merkezden yarıçapın 0,7'sine eşit bir mesafeye yerleştirilmelidir." Ne ortadan ne duvardan — ve her seviyeye ulaşmalıdır.
• Koni-çeyrekleme listede yoktur. §4.3, kabul edilebilir dört bölme cihazı adlandırır: döner rifle bölücü, numune bölücü, döner numune bölücü, döner konik bölücü. Birçok yerde hâlâ laboratuvar varsayılanı olan koni-çeyrekleme yoktur — ve her iki cihaz üreticisinin de bunun için alıntıladığı çalışmada — Allen tarafından bildirilen bir kum-şeker karışımında — koni-çeyrekleme, döner rifle bölücü için kabaca 0,1'e karşı yaklaşık 6,8 çıkmıştır, yani yaklaşık elli kat, iki kaynak tam rifle rakamı konusunda anlaşmasa ve biri karışımın en kötü duruma yakın olduğunu belirtse de.

Bir standart tüm bu işi kendi tasarımıyla fiyatlandırır. ISO 13320:2020 (Particle size analysis — Laser diffraction methods, ikinci baskı), iki ayrı tekrar edilebilirlik testi tanımlar: cihaz tekrar edilebilirliği aynı alikotu yeniden ölçer, yöntem tekrar edilebilirliği farklı alt numuneleri ölçer. İkincisi için §3.1.22, "değişkenliğin, alt numune alma tekniğinin, numunelenen malzemenin ve cihazın değişkenliklerini birlikte içerdiğini" söyler. İki test arasındaki fark, alt numune almanın bedelidir. Bir cihaz üreticisinin o baskıya ilişkin yayımlanmış okuması — Microtrac'ınki — D50'nin cihaz testinde ±%1.5, yöntem testinde ise ±%2.5 içinde kalmasına izin verir; maddenin kendisini okuyamadık, bu yüzden bu ikiliyi yalnızca Microtrac'ın okuması olarak alıntılıyoruz. Aynı mantık kendi laboratuvarınız için de geçerlidir: girdi muayenesi toleransın üçte birini yiyip bitiren bir alıcı, kendi gürültüsünden daha küçük bir kaymayı çözemez. Alınan bir lot üzerinde hangi cihazların çalıştırılacağı ayrı bir sorudur, SEM/EDS lot doğrulama yöntemimizde ele alınmıştır.

Protokolün her parçası ya sözleşmeseldir ya da yoktur

Yukarıdakilerin hiçbiri kimseyi yükümlü kılmaz. Endüstriyel malzemelerin fiziksel saklama numunelerini şart koşan farmasötik olmayan bir standart veya Kore mevzuatı aradık ve bulamadık. Endüstriyel malzemeler için saklama numuneleri yalnızca bir sözleşme öyle dediği için vardır.

En gelişmiş model yine farmasötiktir ve yine hiçbir toz tedarikçisini bağlamaz: AB GMP Annex 19, Reference and Retention Samples (Brüksel, 14 Aralık 2005). Bir toz sözleşmesinin açık bıraktığı dört şeyi çözer. "Analiz edilme amacıyla" saklanan referans numuneyi, "kimlik tespiti amacıyla" saklanan saklama numunesinden ayırır. Birincisini işleve göre boyutlandırır — §4.1, parti üzerindeki tam analitik kontrollerin "en az iki kez" yapılmasına yetecek miktarı şart koşar. Bir süre belirler, §3.2 başlangıç maddesi numunelerini ürünün piyasaya sürülmesinden sonra en az iki yıl tutar. Ve §4.4, numune elde tutulduğu sürece analitik malzeme ve ekipmanın kullanılabilir kalmasını şart koşar. Alıcıların unuttuğu madde budur: artık test edemeyeceğiniz mühürlü bir kavanoz, saklanmış bir numune değildir.

Saklama numunesinin, anlaşmazlıkları çözen madde ile aynı madde olduğu da ortaya çıkar. Baz metal konsantresi, yarı rafine metal ve demir cevheri sözleşmelerinde bir hakem analizi şöyle işler: her iki taraf da aynı lotun bölünmüş numunesinden kendi payını analiz eder ve sonuçlar karşılıklı değiş tokuş edilir; eğer sözleşmede kararlaştırılmış bir bölme sınırından daha fazla farklılık gösterirlerse, tam olarak bu amaçla numune alma anında ayrılmış üçüncü, mühürlü bir kısım, sonucu bağlayıcı olan önceden atanmış bir hakem laboratuvarına gider; maliyet, sonucu ondan daha uzak olan tarafa düşer. Bu, yayımlanmış bir kural değil sözleşme teamülüdür, yani onu kendiniz kaleme alırsınız. Yapısal nokta kaleme alma sürecinden bağımsız olarak geçerlidir: numune alındığında üçüncü, mühürlü bir kısım ayrılmadıkça bir hakem maddesi imkânsızdır. Saklama numuneleri ve anlaşmazlık çözümü, iki uçtan görülen tek bir maddedir ve ikincisini birincisi olmadan yazan bir alıcı, çalışamayacak bir şey yazmıştır.

Laboratuvarı atamak, hangi sayının kazandığını belirler — Kore'de, KOLAS altında KS Q ISO/IEC 17025'e akredite bir laboratuvar, raporları ILAC ve APAC karşılıklı tanıma düzenlemeleri aracılığıyla geçerlilik kazanır. Yöntemi adlandırmak hangi sayının karşılaştırıldığını belirler: lazer difraksiyonuyla bir D50 ile elekle bir D50, aynı toz için farklı sayılardır ve bunların ne kadar birbirinden uzak olduğuna dair kaynağa dayalı bir rakamımız yoktur. Bu yüzden yeşil SiC mikro tozu için yaptığımız gibi, yalnızca medyanı değil yöntemi ve dispersiyon koşullarını belirten bir sertifika gerekir.

İlk numune sevk edilmeden önce düzeltilmesi gerekenler

• Numune alma yöntemi ve noktası — mümkünse hareket hâlinde bir akış; değilse kaç kap, kaç artım ve sondanın yerleştirme konumu.
• Bölme cihazı, adıyla belirtilmiş — bir rifle bölücü veya bölücü, koni-çeyrekleme değil.
• Belirtilen her özellik için test yöntemi, hazırlama ve dispersiyon koşullarıyla birlikte.
• Saklama numunesi — ne kadar, kim tarafından mühürleneceği, nerede ve ne kadar süreyle saklanacağı; yöntem ve ekipman boyunca kullanılabilir tutularak.
• Atanmış laboratuvar ve hakem maddesi, bölme sınırı ve kimin ödeyeceğiyle birlikte.
• Bir üretim parti kaydına izlenebilirlik, üretim tarihi ve parti büyüklüğüyle birlikte.
• Her lotun neyi göstermesi gerektiği — bir sayı olarak değil, sorular olarak ifade edilmiş.

Kalite, tane boyutu tasarımı, safsızlık esası ve ambalaj bunların hepsinden önce gelir; bunlar SiC tozu satın alma kontrol noktalarımızdaki RFQ-öncesi kararlardır ve blok, D50'yi tolerans ve yöntemiyle, iz metalleri element esasında ve üretim-lotu COA'larını kalem olarak taşıyan RFQ spesifikasyon oluşturucumuzla bir araya getirilebilir. Koreli alıcılar için bir gümrük notu: 관세법 제94조제3호 ve 관세법 시행규칙 제45조제1항제3호 uyarınca, gümrük kıymeti USD 250 veya altında olan bir numune, bir 견본품 olarak gümrükten muaf tutulabilir. İfade "면제할 수 있다"dır: izin verici, girişte uygulanır.

Sıkça Sorulan Sorular

Art arda üç lot bir FDA veya ISO şartı mı?

Bulabildiğimiz hiçbir standart bunu şart koşmuyor. 1987 tarihli FDA kılavuzu "three" sözcüğünü içermez; sayı yalnızca 1981 tarihli bir AAMI etilen oksit sterilizasyon kılavuzunu örnek olarak alıntılayan bir dipnotta geçer ve onun yerini alan 2011 kılavuzu hiçbir sayı belirtmez. AB GMP Annex 15 §5.20 "en az art arda üç partiyi" korur, ama §5.19'un sayıyı gerekçelendirme yükümlülüğüne halel getirmeksizin "genel olarak kabul edilebilir sayılan" bir şey olarak — ve bu, bir toz tedarikçisini bağlamayan farmasötik GMP'dir.

Üç lot keyfiyse, kaç tane istemeliyiz?

Bu, optimize edilecek yanlış niceliktir. Üç lot, lottan-lota değişkenliği faydalı biçimde sınırlayamaz — gerçek standart sapma üzerindeki %95 güven aralığı, gözlemlediğiniz değerin kabaca 0.52 katından 6.28 katına kadar uzanır. Bunun yerine her lotun neyi göstermesi gerektiğini sorun ve çabayı numunelerin nasıl alındığına, bölündüğüne, ölçüldüğüne ve saklandığına harcayın.

Varilin üstünden bir kepçe alsak olur mu?

Hayır. ISO 3954:2007, toz her hareket ettirildiğinde — taşıma ve depolama titreşimi dahil — ayrışmanın oluştuğunu, kaba parçacıkların yukarı, ince parçacıkların aşağı göç ettiğini belirtir. Mümkün olduğunda hareket hâlindeki bir boşaltma akışından numune alın; değilse, sonda her seviyeye ulaşmalıdır ve silindirik bir kaptan alınan tek bir artım, merkezden yarıçapın 0,7'si mesafeden girer.

Onay numunelerini kim öder ve ne kadar sürerler?

İkisi için de güvenilir bir norm bulamadık — ne tipik bir maliyet paylaşımı, ne tipik bir teslim süresi — bu yüzden hiçbirini belirtmiyoruz. İkisi de, numune alma ve saklama kurallarını belirleyen aynı sözleşmede çözülmesi gereken şartlardır; bir tedarikçinin cevabını sektörün cevabı değil bir teklif olarak değerlendirin.

Kaynaklar (Kamuya Açık Kaynaklar)

• ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), Guideline on General Principles of Process Validation, Mayıs 1987, İlaçlar ve Biyolojikler Merkezi ile Cihazlar ve Radyolojik Sağlık Merkezi tarafından hazırlanmıştır; mevcudiyeti 11 Mayıs 1987 tarihli Federal Register'da (52 FR 17638) duyurulmuştur. Okuduğumuz kopya FDA'nın kendi sitesinden alınmamıştır, çünkü kurum belgeyi geri çekmiştir.
• ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), Guidance for Industry — Process Validation: General Principles and Practices, Ocak 2011, CGMP Revizyon 1, CDER, CBER ve CVM tarafından yayımlanmıştır.
• Avrupa Komisyonu, EudraLex Cilt 4, EU Guidelines for Good Manufacturing Practice: Annex 15 (Qualification and Validation), Brüksel, 30 Mart 2015, 1 Ekim 2015'te yürürlüğe girmiştir, §§5.19 ve 5.20; ve Annex 19 (Reference and Retention Samples), Brüksel, 14 Aralık 2005, §§2.1, 3.2, 4.1 ve 4.4.
• ISO 3954:2007, Powders for powder metallurgical purposes — Sampling, ikinci baskı, ISO/TC 119/SC 2 — madde 2 sözlüğü ile madde 3 ve 4'ün numune alma ve bölme hükümleri, kamuya açık bir önizlemeden okunmuştur.
• ISO 13320:2020, Particle size analysis — Laser diffraction methods, ikinci baskı, ISO/TC 24/SC 4 — §3.1.22'de yöntem tekrar edilebilirliği tanımı. Yüzdelik toleranslar Microtrac'ın 6. maddeye ilişkin yayımlanmış okumasıdır, bizim okuduğumuz metin değildir.
• AIAG üretim parçası onay süreci malzemesi, yalnızca bir müşteri şirketin kendi PPAP prosedürü ve kalite mesleği tartışmaları aracılığıyla ulaşılmıştır. El kitabı ücretli bir yayındır ve temin edemedik, bu yüzden önemli üretim çalışması ifadesi ve 300 parça rakamı baştan sona ikinci elden aktarılmıştır.
• SAE International / IAQG AS9102 ilk madde muayenesi şartı, okuduğumuz metinden değil ikincil özetlerden alınmıştır; revizyon harfi ve yayın tarihi doğrulanmamıştır.
• HORIBA ve Malvern Panalytical, her ikisi de Sampling for Particle Size Analysis başlıklı bir teknik doküman yayımlamıştır — numune bölme hatası karşılaştırması, her biri tarafından T. Allen'ın Particle Size Measurement eserinin farklı bir baskısına atfedilmiştir, rakamlar birbiriyle uyuşmamaktadır. Allen'ın kitabını okumadık ve hiçbir değeri yeniden üretmiyoruz.
• Sözleşme maddesi bankaları, madencilik yazılımı belgeleri, SEC'e sunulmuş bir bakır konsantresi satın alma sözleşmesi ve ticari bir laboratuvarın hakem testi hizmeti açıklaması — hakem analizi mekanizması. Yayımlanmış bir model form bulamadık.
• 국가법령정보센터: 관세법 제94조 ve 관세법 시행규칙 제45조. Sorumlu bakanlığın ve yürürlüğe giriş üst verisinin kaynak aktarımları çelişmektedir, bu yüzden yalnızca madde ve bent numaralarını belirtiyoruz.

Konumlar ve rakamlar, yazım anındaki kamuya açık kaynakları yansıtır. Yukarıda bir baskı yılı verilmemişse, bunun nedeni bir tanesini doğrulayamamış olmamızdır.

Nami Tech Solutions, seramik ve nadir toprak tozlarında sürekli stoktan değil proje bazında çalışır ve numune aşaması, işimizin çoğunun yoğunlaştığı yerdir. Malzeme çekilmeden önce numune alma ve bölme yöntemini tesisle birlikte kararlaştırırız, spesifikasyonun ölçüm yöntemlerini numune üzerinde ve ticari lot üzerinde aynı ifadeyle tutarız ve hangi mühürlü kısımların kimde saklanacağını çözeriz, böylece sonraki bir anlaşmazlık retorik değil çözülebilir olur.