Avaliação de amostras de pó: o que três lotes podem e não podem provar

Um comprador que qualifica um novo fornecedor de pó quase sempre pedirá três lotes de produção consecutivos. Fomos procurar a norma de onde vem essa exigência e não conseguimos encontrar nenhuma. O que encontramos foi uma nota de rodapé.

Se três lotes é uma convenção e não uma obrigação, não há vantagem nenhuma em exigir esse número — a maioria dos fornecedores concordará com ele. A vantagem está em especificar o que esses lotes têm de demonstrar: como o material sai do tambor, como é dividido até os poucos gramas que chegam a um instrumento, a que método pertence um número, qual laboratório vence um desacordo, e o que acontece com o que sobra. Tudo isso tem de estar escrito antes de a primeira amostra ser embarcada.

Tudo isso, porque uma amostra de qualificação não é uma afirmação sobre o pó no pote. É uma afirmação sobre o processo que o produziu, e um pote pode ser preenchido de maneiras que um lote de produção não pode. A resposta do setor automotivo é procedimental: o processo de aprovação de peça de produção (PPAP) da AIAG exige peças de uma corrida de produção significativa — reportado a nós em segunda mão como pelo menos 300 peças consecutivas, no local e no ritmo de produção, usando as ferramentas, os materiais e os operadores de produção. Cada cláusula existe para derrotar uma amostra feita especialmente. O PPAP é automotivo e não vincula nenhum fornecedor de pó, mas sua lógica se transplanta: faça a amostra provar que veio da produção, através de um número de lote rastreável a um registro de lote e um certificado de análise (COA) que traga os mesmos campos que um lote comercial traria, pelos mesmos métodos. É por isso que nossa página de pó 3Y-TZP trata um grau como qualificado apenas frente a COAs de três lotes consecutivos lidos contra uma mesma especificação.

O número veio de uma nota de rodapé

A Guideline on General Principles of Process Validation de 1987, preparada pelo Center for Drugs and Biologics e pelo Center for Devices and Radiological Health da FDA e anunciada no Federal Register de 11 de maio de 1987 (52 FR 17638), é onde costuma se dizer que começa a convenção dos três lotes. A palavra "três" não aparece nela. Nem uma vez sequer. Sua seção de qualificação de desempenho diz apenas que os desafios "devem ser repetidos vezes suficientes para assegurar que os resultados sejam significativos e consistentes".

Um número aparece sim, na nota de rodapé (7) da página 10, como exemplo: "Por exemplo, a AAMI Guideline for Industrial Ethylene Oxide Sterilization of Medical Devices, aprovada em 2 de dezembro de 1981, afirma: 'A qualificação de desempenho deve incluir um mínimo de 3 corridas de qualificação bem-sucedidas e planejadas, nas quais todos os critérios de aceitação sejam atendidos ….. (5.3.1.2.).'" Se a convenção tem uma origem escrita, isto é o mais próximo dela que o registro oferece: uma ilustração entre parênteses, citando a norma de um terceiro, sobre a esterilização de dispositivos médicos com óxido de etileno. Não entrou como uma exigência, e não era sobre materiais.

Aquela diretriz já não é a posição da FDA. A Guidance for Industry — Process Validation: General Principles and Practices de janeiro de 2011, de CDER, CBER e CVM, "substitui a diretriz de 1987" e não especifica nenhum número de lotes. Pede em vez disso que o número de amostras seja "adequado para fornecer confiança estatística suficiente sobre a qualidade tanto dentro de um lote quanto entre lotes", e que existam "métricas estatísticas que definam a variabilidade tanto intralote quanto interlote". Isto é validação de processo farmacêutico, e a FDA diz que sua diretriz "não estabelece responsabilidades legalmente exigíveis".

O único texto regulatório que nomeia o número o mantém e o rebaixa. O Anexo 15 das GMP da UE (Qualification and Validation, Bruxelas, 30 de março de 2015, em vigor desde 1º de outubro de 2015) diz no §5.20 que "sem prejuízo do item 5.19, é geralmente considerado aceitável que um mínimo de três lotes consecutivos fabricados em condições rotineiras possa constituir uma validação do processo", acrescentando que um número alternativo pode ser justificado. A seção 5.19, à qual o §5.20 remete, é a que de fato rege: cada fabricante "deve determinar e justificar o número de lotes necessário para demonstrar um alto nível de garantia de que o processo é capaz de entregar consistentemente um produto de qualidade". O Anexo 15 é GMP farmacêutico e não alcança um fornecedor de pó cerâmico — mas mesmo onde a frase está escrita na regulação, o dever de justificar o número está acima dela.

Em outros lugares o número está ausente: a inspeção de primeira peça aeroespacial sob a AS9102 pode ser satisfeita com uma única peça representativa. Não conseguimos obter a IATF 16949 nem os manuais da AIAG, então não encontramos uma exigência de três lotes em vez de estabelecer que nenhuma exista.

Um "três" está genuinamente numa norma, e não é o que todo mundo cita. A ISO 3954:2007 §3.1 exige que, ao amostrar durante uma descarga contínua, "pelo menos três incrementos devem ser tomados" — um no primeiro terço da descarga, um na metade, um no último terço. Três incrementos de um lote: uma regra sobre representatividade, não sobre reprodutibilidade. Então a frase que nossa checklist de due diligence de fornecedores só podia afirmar agora tem sua prova: nada acima do nível do comprador exige três lotes consecutivos, e eles só acontecem se o contrato disser isso.

Três lotes não conseguem dizer o quanto um processo varia

A segunda razão para não tratar o número como o ponto é aritmética, não de proveniência.

Digamos que os três lotes voltam e você calcula um desvio padrão entre eles. Para n lotes, um intervalo de confiança de 95 % sobre o verdadeiro desvio padrão lote a lote σ vai de s·√((n−1)/χ²₀.₉₇₅,ₙ₋₁) a s·√((n−1)/χ²₀.₀₂₅,ₙ₋₁). Em n = 3 há dois graus de liberdade, e uma distribuição qui-quadrado com dois graus de liberdade é exatamente uma distribuição exponencial de média 2 — de modo que os quantis têm forma fechada e não precisam de tabela:

• χ²₀.₉₇₅,₂ = −2·ln(0.025) = 7,378, dando √(2 / 7,378) = 0,52
• χ²₀.₀₂₅,₂ = −2·ln(0.975) = 0,05064, dando √(2 / 0,05064) = 6,28

Três lotes colocam o verdadeiro desvio padrão lote a lote entre aproximadamente 0,52× e 6,28× o que você observou — uma amplitude de doze vezes. Um fornecedor cuja dispersão real seja seis vezes a que seus três lotes mostraram é inteiramente consistente com seus três lotes. Dez lotes estreitariam isso para aproximadamente 0,69× a 1,83×, e ninguém compra dez lotes de qualificação.

Isso não é um argumento para exigir mais. É um argumento sobre para que servem três lotes. Eles podem mostrar que uma média se moveu, que um lote falhou um limite, e que o fornecedor consegue fazer o material mais de uma vez. Eles não conseguem caracterizar a variabilidade, então um protocolo que calcula um índice de capacidade a partir de três pontos e o reporta como uma propriedade do fornecedor está lendo uma precisão em dados que não a carregam.

O que chega ao instrumento são várias reduções a partir do lote

O número no relatório nunca foi medido sobre o lote. Foi medido sobre alguns gramas descendentes dele, através de uma cadeia que a ISO 3954:2007 — uma norma de amostragem de metalurgia do pó, que não rege pós cerâmicos — nomeia passo a passo: lote → incremento, o que um dispositivo de amostragem retira de uma só vez → amostra global, todos os incrementos de um lote → amostra composta, essa misturada → amostra de ensaio → porção de ensaio, aquilo sobre o qual o ensaio é de fato realizado. Quatro ou cinco reduções entre o tambor e a cubeta, nenhuma delas visível no resultado, e cada uma pode mudar a resposta, porque o material não permanece misturado. A ISO 3954 §4.1 observa que "a desmistura pode ocorrer a qualquer momento em que um lote de pó seja colocado em movimento, por exemplo ao encher contêineres, ao esvaziá-los, durante o transporte ou se submetido a vibração durante o armazenamento". Sob vibração, as partículas grossas migram para cima e as finas para baixo, razão pela qual uma escumadeira do topo de um tambor que cruzou um oceano não é uma amostra do tambor. Uma amostra de zircônia ou carboneto de silício percorre a mesma cadeia, e três dos remédios da norma se transferem quase textualmente para um protocolo:

• Amostre enquanto o pó está em movimento. O §4.2.1 diz que, "sempre que possível", a amostragem de um fluxo de descarga contínuo "deve ser preferida em relação a" a amostragem por sonda em contêineres embalados, e o §4.2.2 que o recipiente seja exposto ao fluxo e retirado de modo que todas as porções do fluxo tenham igual chance de entrar nele.
• Se um tambor precisar ser amostrado, a sonda entra a 0,7 do raio. §4.2.3.4: para um único incremento de um contêiner cilíndrico preenchido através de uma abertura acima de seu eixo central, a sonda "deve ser inserida a uma distância do centro igual a 0,7 do raio". Nem o meio, nem a parede — e deve alcançar todos os níveis.
• Quarteamento em cone não está na lista. O §4.3 nomeia quatro dispositivos de divisão aceitáveis: riffler giratório, divisor de amostra, divisor de amostra rotativo, divisor de cone rotativo. O quarteamento em cone, ainda o padrão de laboratório em muitos lugares, está ausente — e no estudo que ambos os fabricantes de instrumentos citam para ele — uma mistura de areia e açúcar reportada por Allen — o quarteamento em cone deu cerca de 6,8 contra aproximadamente 0,1 para um riffler giratório, um fator de cerca de cinquenta vezes, embora as duas fontes discordem sobre o valor exato do riffler e uma delas observe que a mistura está próxima de um pior caso.

Uma norma precifica todo o negócio com seu próprio design. A ISO 13320:2020 (Particle size analysis — Laser diffraction methods, segunda edição) define dois testes de repetibilidade separados: a repetibilidade do instrumento remede a mesma alíquota, a repetibilidade do método mede subamostras diferentes. Sobre o segundo, o §3.1.22 diz que "a variabilidade inclui as variabilidades da técnica de subamostragem, do material amostrado em conjunto e do instrumento". A lacuna entre os dois testes é o preço da subamostragem. A leitura publicada dessa edição por um fabricante de instrumentos — a da Microtrac — permite o D50 dentro de ±1,5% no teste do instrumento e ±2,5% no teste do método; não conseguimos ler a cláusula em si, então citamos esse par apenas como a leitura da Microtrac. A mesma lógica se aplica ao seu próprio laboratório: um comprador cuja inspeção de recebimento consome um terço da tolerância não consegue resolver um deslocamento menor que seu próprio ruído. Quais instrumentos rodar sobre um lote recebido é uma questão separada, coberta em nosso método de verificação de lote por SEM/EDS.

Cada parte do protocolo é contratual, ou não existe

Nada do exposto acima obriga alguém. Procuramos uma norma não farmacêutica ou um estatuto coreano exigindo amostras físicas retidas de materiais industriais e não encontramos nenhum. Para materiais industriais, amostras retidas existem apenas porque um contrato diz que existem.

O modelo mais desenvolvido é, novamente, farmacêutico e, novamente, não vincula nenhum fornecedor de pó: o Anexo 19 das GMP da UE, Reference and Retention Samples (Bruxelas, 14 de dezembro de 2005). Ele resolve quatro coisas que um contrato de pó deixa em aberto. Separa a amostra de referência, mantida "com o propósito de ser analisada", da amostra de retenção, mantida "para fins de identificação". Dimensiona a primeira por função — o §4.1 exige o suficiente para permitir "em, pelo menos, duas ocasiões" os controles analíticos completos sobre o lote. Fixa um prazo, o §3.2 mantendo amostras de material de partida por pelo menos dois anos após a liberação do produto. E o §4.4 exige que os materiais e equipamentos analíticos permaneçam disponíveis enquanto a amostra for mantida. Essa é a cláusula que os compradores esquecem: um pote lacrado que você não pode mais testar não é uma amostra retida.

A amostra retida também se revela ser a mesma cláusula que resolve disputas. Em contratos de concentrado de metal base, metal semirrefinado e minério de ferro, um ensaio arbitral funciona assim: cada lado ensaia sua própria porção da amostra dividida do mesmo lote e os resultados são trocados; se diferirem em mais que um limite de divisão acordado contratualmente, uma terceira porção lacrada — reservada no momento da amostragem exatamente para este propósito — vai para um laboratório árbitro pré-nomeado cujo resultado é vinculante, com o custo recaindo sobre a parte cujo número estava mais distante dele. É costume contratual e não uma regra publicada, então você mesmo a redige. O ponto estrutural sobrevive à redação: uma cláusula de arbitragem é impossível a menos que uma terceira porção lacrada tenha sido reservada quando a amostra foi tomada. Amostras retidas e resolução de disputas são uma única cláusula vista de duas pontas, e um comprador que escreve a segunda sem a primeira escreveu algo que não pode funcionar.

Nomear o laboratório resolve de quem é o número que vence — na Coreia, um acreditado na KS Q ISO/IEC 17025 sob a KOLAS, cujos relatórios se sustentam através dos acordos de reconhecimento mútuo da ILAC e da APAC. Nomear o método resolve qual número é comparado: um D50 por difração a laser e um D50 por peneiramento são números diferentes para o mesmo pó, e não temos uma cifra com fonte sobre o quanto eles se distanciam. Daí um certificado declarar o método e as condições de dispersão em vez da mediana isolada, como os nossos fazem para o micropó de SiC verde.

O que fixar antes de a primeira amostra ser embarcada

• Método e ponto de amostragem — um fluxo em movimento quando possível; caso contrário, quantos contêineres, quantos incrementos, e a posição de inserção da sonda.
• O dispositivo de divisão, nomeado — um riffler ou divisor, não quarteamento em cone.
• O método de ensaio para cada propriedade especificada, com condições de preparação e dispersão.
• Amostra retida — quanto, lacrada por quem, armazenada onde e por quanto tempo, com método e equipamento mantidos disponíveis durante todo o período.
• Laboratório nomeado e cláusula de arbitragem, com o limite de divisão e quem paga.
• Rastreabilidade a um registro de lote de produção, com data de produção e tamanho do lote.
• O que cada lote tem de demonstrar — declarado como perguntas, não como uma contagem.

Grau, designação de tamanho de partícula, base de impurezas e embalagem vêm antes de tudo isso; essas são as decisões pré-RFQ em nossos pontos de verificação de compra de pó de SiC, e o bloco em si pode ser montado com nosso construtor de especificação de RFQ, que traz D50 com tolerância e método, metais traço em base elementar, e COAs de lote de produção como itens de linha. Uma nota alfandegária para compradores coreanos: sob o 관세법 제94조제3호 e o 관세법 시행규칙 제45조제1항제3호, uma amostra pode ser isenta de tarifa como 견본품 quando seu valor aduaneiro for USD 250 ou menos. A redação é "면제할 수 있다": permissiva, aplicada na entrada.

Perguntas frequentes

Três lotes consecutivos são uma exigência da FDA ou da ISO?

Nenhuma norma que conseguimos localizar exige isso. A diretriz da FDA de 1987 não contém a palavra "três"; o número aparece apenas em uma nota de rodapé citando como exemplo uma diretriz de esterilização por óxido de etileno da AAMI de 1981, e a diretriz de 2011 que a substituiu não especifica nenhum número. O §5.20 do Anexo 15 das GMP da UE mantém sim "um mínimo de três lotes consecutivos", mas como algo "geralmente considerado aceitável" sem prejuízo do dever do §5.19 de justificar o número — e é GMP farmacêutico, que não vincula um fornecedor de pó.

Se três lotes é arbitrário, quantos devemos pedir?

Essa é a quantidade errada a otimizar. Três lotes não conseguem limitar de forma útil a variabilidade lote a lote — o intervalo de confiança de 95 % sobre o verdadeiro desvio padrão vai de cerca de 0,52× a 6,28× o valor observado. Pergunte em vez disso o que cada lote tem de demonstrar, e gaste o esforço em como as amostras são tomadas, divididas, medidas e retidas.

Podemos simplesmente pegar uma escumadeira do topo do tambor?

Não. A ISO 3954:2007 observa que a desmistura ocorre sempre que o pó é colocado em movimento, incluindo vibração de transporte e armazenamento, com partículas grossas migrando para cima e finas para baixo. Amostre de um fluxo de descarga em movimento onde puder; caso contrário, a sonda deve alcançar todos os níveis, e um único incremento de um contêiner cilíndrico entra a 0,7 do raio a partir do centro.

Quem paga pelas amostras de qualificação, e quanto tempo demoram?

Não conseguimos obter nenhuma norma confiável para nenhuma das duas coisas — nenhuma divisão de custo típica, nenhum prazo típico — então não afirmamos nenhum. Ambos são termos a serem definidos no mesmo contrato que fixa as regras de amostragem e retenção; trate a resposta de um fornecedor como uma cotação dele, não como a do setor.

Referências (fontes públicas)

• US Food and Drug Administration, Guideline on General Principles of Process Validation, maio de 1987, preparada pelo Center for Drugs and Biologics e pelo Center for Devices and Radiological Health; disponibilidade anunciada no Federal Register de 11 de maio de 1987 (52 FR 17638). A cópia que lemos não foi obtida do próprio site da FDA, tendo a agência retirado o documento.
• US Food and Drug Administration, Guidance for Industry — Process Validation: General Principles and Practices, janeiro de 2011, CGMP Revisão 1, emitida por CDER, CBER e CVM.
• Comissão Europeia, EudraLex Volume 4, EU Guidelines for Good Manufacturing Practice: Anexo 15 (Qualification and Validation), Bruxelas, 30 de março de 2015, em vigor desde 1º de outubro de 2015, §§5.19 e 5.20; e Anexo 19 (Reference and Retention Samples), Bruxelas, 14 de dezembro de 2005, §§2.1, 3.2, 4.1 e 4.4.
• ISO 3954:2007, Powders for powder metallurgical purposes — Sampling, segunda edição, ISO/TC 119/SC 2 — o vocabulário da cláusula 2 e as disposições de amostragem e divisão das cláusulas 3 e 4, lidas a partir de uma pré-visualização disponível publicamente.
• ISO 13320:2020, Particle size analysis — Laser diffraction methods, segunda edição, ISO/TC 24/SC 4 — a definição de repetibilidade do método no §3.1.22. As tolerâncias percentuais são a leitura publicada pela Microtrac da cláusula 6, não um texto que lemos.
• Material do processo de aprovação de peça de produção da AIAG, alcançado apenas através do próprio procedimento PPAP de uma empresa cliente e de discussão da profissão da qualidade. O manual é uma publicação paga que não conseguimos obter, então a redação da "corrida de produção significativa" e a cifra de 300 peças são de segunda mão em toda a extensão.
• Exigência de inspeção de primeira peça AS9102 da SAE International / IAQG, a partir de resumos secundários em vez de um texto que lemos; a letra de revisão e a data de emissão não estão verificadas.
• HORIBA e Malvern Panalytical, ambas publicando um white paper intitulado Sampling for Particle Size Analysis — a comparação de erro de divisão de amostra, atribuída por cada uma a uma edição diferente de T. Allen, Particle Size Measurement, com cifras que discordam. Não lemos o livro de Allen e não reproduzimos nenhum valor.
• Bancos de cláusulas contratuais, documentação de software de mineração, um contrato de compra de concentrado de cobre arquivado junto à SEC, e a descrição do serviço de teste arbitral de um laboratório comercial — o mecanismo do ensaio arbitral. Não encontramos nenhum formulário-modelo publicado.
• 국가법령정보센터: 관세법 제94조 e 관세법 시행규칙 제45조. As representações das fontes sobre o ministério responsável e sobre os metadados de promulgação divergem, então citamos apenas os números de artigo e item.

Posições e cifras refletem fontes públicas no momento da redação. Onde um ano de edição não é dado acima, é porque não conseguimos verificar nenhum.

A Nami Tech Solutions trabalha projeto a projeto em pós cerâmicos e de terras raras em vez de a partir de estoque permanente, e a etapa da amostra é onde a maior parte do nosso trabalho se concentra. Acordamos o método de amostragem e divisão com a planta antes de o material ser retirado, mantemos os métodos de medição da especificação na mesma redação na amostra e no lote comercial, e resolvemos quem retém quais porções lacradas, de modo que um desacordo posterior seja resolvível em vez de retórico.