Valutazione dei campioni di polvere: cosa possono e non possono provare tre lotti

Un acquirente che qualifica un nuovo fornitore di polvere chiederà quasi sempre tre lotti di produzione consecutivi. Siamo andati a cercare la norma da cui proviene e non siamo riusciti a trovarne nessuna. Ciò che abbiamo trovato è stata una nota a piè di pagina.

Se tre lotti sono una convenzione anziché un obbligo, non c'è alcuna leva nel pretendere quel numero — la maggior parte dei fornitori lo accetterà. La leva sta nello specificare cosa quei lotti devono dimostrare: come il materiale esce dal fusto, come viene diviso fino ai pochi grammi che raggiungono uno strumento, a quale metodo appartiene un numero, quale laboratorio vince in caso di disaccordo, e cosa succede a ciò che avanza. Tutto questo deve essere messo per iscritto prima che il primo campione sia spedito.

Tutto questo, perché un campione di qualifica non è un'affermazione sulla polvere nel barattolo. È un'affermazione sul processo che l'ha prodotta, e un barattolo può essere riempito in modi in cui un lotto di produzione non può esserlo. La risposta del settore automotive è procedurale: il processo di approvazione della parte di produzione (PPAP) dell'AIAG richiede parti provenienti da una campagna di produzione significativa — riportataci di seconda mano come almeno 300 parti consecutive, sul sito e al ritmo di produzione, usando l'attrezzatura, i materiali e gli operatori di produzione. Ogni clausola esiste per sconfiggere un campione fatto apposta. Il PPAP è automotive e non vincola alcun fornitore di polvere, ma la sua logica si trapianta: fate in modo che il campione dimostri di provenire dalla produzione, tramite un numero di lotto tracciabile a un registro di lotto e un certificato di analisi (COA) che porti gli stessi campi che porterebbe un lotto commerciale, ottenuti con gli stessi metodi. Per questo la nostra pagina della polvere 3Y-TZP tratta un grado come qualificato solo a fronte di COA di tre lotti consecutivi letti contro un'unica specifica.

Il numero è venuto da una nota a piè di pagina

La Guideline on General Principles of Process Validation del 1987, preparata dal Center for Drugs and Biologics e dal Center for Devices and Radiological Health della FDA e annunciata sul Federal Register dell'11 maggio 1987 (52 FR 17638), è dove si dice di solito che inizi la convenzione dei tre lotti. La parola "tre" non vi compare. Nemmeno una volta. La sua sezione sulla qualifica di prestazione dice soltanto che le prove "dovrebbero essere ripetute un numero di volte sufficiente ad assicurare che i risultati siano significativi e coerenti".

Un numero compare sì, nella nota a piè di pagina (7) a pagina 10, come esempio: "Per esempio, la AAMI Guideline for Industrial Ethylene Oxide Sterilization of Medical Devices, approvata il 2 dicembre 1981, afferma: 'La qualifica di prestazione dovrebbe includere un minimo di 3 run di qualifica riusciti e pianificati, nei quali tutti i criteri di accettazione siano soddisfatti ….. (5.3.1.2.).'" Se la convenzione ha un'origine scritta, questo è ciò che più vi si avvicina in tutto l'archivio: un'illustrazione fra parentesi, che cita la norma di un terzo, sulla sterilizzazione di dispositivi medici con ossido di etilene. Non è entrata come un requisito, e non riguardava i materiali.

Quella linea guida non è più la posizione della FDA. La Guidance for Industry — Process Validation: General Principles and Practices del gennaio 2011, di CDER, CBER e CVM, "sostituisce la guida del 1987" e non specifica alcun numero di lotti. Chiede invece che il numero di campioni sia "adeguato a fornire sufficiente confidenza statistica sulla qualità sia all'interno di un lotto sia tra i lotti", e che vi siano "metriche statistiche che definiscano la variabilità sia intra-lotto sia inter-lotto". Questa è validazione di processo farmaceutico, e la FDA afferma che la sua guida "non stabilisce responsabilità legalmente vincolanti".

L'unico testo normativo che nomina il numero lo mantiene e lo declassa. L'Allegato 15 delle GMP UE (Qualification and Validation, Bruxelles, 30 marzo 2015, in vigore dal 1° ottobre 2015) afferma al §5.20 che "fatto salvo il punto 5.19, è generalmente considerato accettabile che un minimo di tre lotti consecutivi fabbricati in condizioni di routine possa costituire una validazione del processo", aggiungendo che un numero alternativo può essere giustificato. La sezione 5.19, a cui rimanda il §5.20, è quella che effettivamente vale: ogni fabbricante "deve determinare e giustificare il numero di lotti necessario a dimostrare un elevato livello di garanzia che il processo sia in grado di fornire in modo costante un prodotto di qualità". L'Allegato 15 è GMP farmaceutico e non raggiunge un fornitore di polvere ceramica — ma anche dove la formula è scritta nella normativa, il dovere di giustificare il numero sta al di sopra di essa.

Altrove il numero è assente: l'ispezione del primo articolo aerospaziale secondo l'AS9102 può essere soddisfatta con un solo pezzo rappresentativo. Non siamo riusciti a ottenere l'IATF 16949 né i manuali dell'AIAG, quindi non abbiamo trovato un requisito di tre lotti anziché stabilire che nessuno esista.

Un "tre" è genuinamente presente in una norma, e non è quello che tutti citano. L'ISO 3954:2007 §3.1 richiede che, nel campionamento durante uno scarico continuo, "siano prelevati almeno tre incrementi" — uno nel primo terzo dello scarico, uno a metà, uno nell'ultimo terzo. Tre incrementi da un solo lotto: una regola sulla rappresentatività, non sulla riproducibilità. Così la frase che la nostra checklist di due diligence dei fornitori poteva solo affermare ora ha la sua prova: nulla al di sopra del livello dell'acquirente esige tre lotti consecutivi, e questi avvengono solo se il contratto lo dice.

Tre lotti non possono dirvi quanto varia un processo

La seconda ragione per non trattare il numero come il punto centrale è aritmetica, non di provenienza.

Supponiamo che i tre lotti tornino e che calcoliate una deviazione standard fra di essi. Per n lotti, un intervallo di confidenza al 95% sulla vera deviazione standard lotto-a-lotto σ va da s·√((n−1)/χ²₀.₉₇₅,ₙ₋₁) a s·√((n−1)/χ²₀.₀₂₅,ₙ₋₁). Con n = 3 vi sono due gradi di libertà, e una distribuzione chi-quadrato con due gradi di libertà è esattamente una distribuzione esponenziale di media 2 — quindi i quantili hanno forma chiusa e non richiedono alcuna tabella:

• χ²₀.₉₇₅,₂ = −2·ln(0.025) = 7,378, dando √(2 / 7,378) = 0,52
• χ²₀.₀₂₅,₂ = −2·ln(0.975) = 0,05064, dando √(2 / 0,05064) = 6,28

Tre lotti collocano la vera deviazione standard lotto-a-lotto tra circa 0,52× e 6,28× quanto osservato — un intervallo di dodici volte. Un fornitore la cui dispersione reale sia sei volte quella mostrata dai vostri tre lotti è del tutto compatibile con quei tre lotti. Dieci lotti la restringerebbero a circa 0,69× fino a 1,83×, e nessuno acquista dieci lotti di qualifica.

Questo non è un argomento per pretenderne di più. È un argomento su a cosa servono tre lotti. Possono mostrare che una media si è spostata, che un lotto ha fallito un limite, e che il fornitore sa fabbricare il materiale più di una volta. Non possono caratterizzare la variabilità, quindi un protocollo che calcola un indice di capacità da tre punti e lo riporta come una proprietà del fornitore sta leggendo una precisione in dati che non la portano.

Ciò che raggiunge lo strumento sono diverse riduzioni a partire dal lotto

Il numero sul rapporto non è mai stato misurato sul lotto. È stato misurato su pochi grammi discesi da esso, attraverso una catena che l'ISO 3954:2007 — una norma di campionamento della metallurgia delle polveri, che non disciplina le polveri ceramiche — nomina passo per passo: lotto → incremento, ciò che un dispositivo di campionamento preleva in una volta → campione globale, tutti gli incrementi di un lotto → campione composito, quello miscelato → campione per il saggio → porzione per il saggio, ciò su cui il saggio è effettivamente condotto. Quattro o cinque riduzioni tra il fusto e la cuvetta, nessuna di esse visibile nel risultato, e ciascuna può cambiare la risposta, perché il materiale non resta miscelato. L'ISO 3954 §4.1 osserva che "lo smiscelamento può verificarsi in qualsiasi momento in cui un lotto di polvere venga messo in movimento, ad esempio durante il riempimento di contenitori, il loro svuotamento, il trasporto, o se sottoposto a vibrazione durante lo stoccaggio". Sotto vibrazione le particelle grossolane migrano verso l'alto e quelle fini verso il basso, motivo per cui una palettata prelevata dalla sommità di un fusto che ha attraversato un oceano non è un campione del fusto. Un campione di zirconia o di carburo di silicio percorre la stessa catena, e tre dei rimedi della norma si trasferiscono quasi alla lettera in un protocollo:

• Campionate mentre la polvere è in movimento. Il §4.2.1 afferma che, "ove possibile", il campionamento da un flusso di scarico continuo "dovrebbe essere preferito rispetto a" il campionamento con sonda da contenitori confezionati, e il §4.2.2 che il recipiente sia esposto al flusso e ritirato in modo che tutte le porzioni del flusso abbiano pari probabilità di entrarvi.
• Se un fusto deve essere campionato, la sonda entra a 0,7 del raggio. §4.2.3.4: per un singolo incremento da un contenitore cilindrico riempito attraverso un'apertura sopra il suo asse centrale, la sonda "deve essere inserita a una distanza dal centro pari a 0,7 del raggio". Né il centro, né la parete — e deve raggiungere ogni livello.
• La quartatura a cono non è nell'elenco. Il §4.3 nomina quattro dispositivi di divisione accettabili: riffler rotante, divisore di campioni, divisore di campioni rotante, divisore a cono rotante. La quartatura a cono, ancora la scelta predefinita di laboratorio in molti luoghi, ne è assente — e nello studio che entrambi i produttori di strumenti citano per essa — una miscela di sabbia e zucchero riportata da Allen — la quartatura a cono ha dato circa 6,8 contro approssimativamente 0,1 per un riffler rotante, un fattore di circa cinquanta, sebbene le due fonti non concordino sul valore esatto del riffler e una di esse noti che la miscela è vicina a un caso peggiore.

Una norma mette un prezzo a tutta la faccenda con un proprio disegno. L'ISO 13320:2020 (Particle size analysis — Laser diffraction methods, seconda edizione) definisce due prove di ripetibilità separate: la ripetibilità dello strumento rimisura la stessa aliquota, la ripetibilità del metodo misura sotto-campioni diversi. Sulla seconda, il §3.1.22 afferma che "la variabilità include le variabilità della tecnica di sotto-campionamento, del materiale campionato nel suo insieme e dello strumento". Il divario tra le due prove è il prezzo del sotto-campionamento. La lettura pubblicata di quell'edizione da parte di un produttore di strumenti — quella di Microtrac — ammette il D50 entro ±1,5% nella prova sullo strumento e ±2,5% nella prova sul metodo; non siamo riusciti a leggere la clausola stessa, quindi citiamo questa coppia solo come la lettura di Microtrac. La stessa logica si applica al vostro stesso laboratorio: un acquirente il cui controllo in accettazione consuma un terzo della tolleranza non può risolvere uno scostamento più piccolo del proprio rumore. Quali strumenti far girare su un lotto ricevuto è una questione separata, trattata nel nostro metodo di verifica di lotto SEM/EDS.

Ogni parte del protocollo è contrattuale, altrimenti non esiste

Nulla di quanto sopra obbliga nessuno. Abbiamo cercato una norma non farmaceutica o una legge coreana che richiedesse campioni fisici conservati per materiali industriali e non ne abbiamo trovata nessuna. Per i materiali industriali, i campioni conservati esistono solo perché un contratto dice che esistono.

Il modello più sviluppato è di nuovo farmaceutico e di nuovo non vincola alcun fornitore di polvere: l'Allegato 19 delle GMP UE, Reference and Retention Samples (Bruxelles, 14 dicembre 2005). Risolve quattro questioni che un contratto di polvere lascia aperte. Separa il campione di riferimento, conservato "allo scopo di essere analizzato", dal campione di conservazione, conservato "a fini di identificazione". Dimensiona il primo in base alla funzione — il §4.1 richiede una quantità sufficiente a permettere, "in almeno due occasioni", i controlli analitici completi sul lotto. Fissa un periodo: il §3.2 mantiene i campioni di materia prima per almeno due anni dopo il rilascio del prodotto. E il §4.4 richiede che i materiali e le attrezzature analitiche restino disponibili per tutto il tempo in cui il campione è conservato. Questa è la clausola che gli acquirenti dimenticano: un barattolo sigillato che non si può più sottoporre a saggio non è un campione conservato.

Il campione conservato risulta anche essere la stessa clausola che risolve le controversie. Nei contratti di concentrati di metalli base, metallo semi-raffinato e minerale di ferro, un saggio arbitrale funziona così: ciascuna parte esegue il saggio sulla propria porzione del campione diviso dello stesso lotto e i risultati vengono scambiati; se differiscono per più di un limite di divisione concordato contrattualmente, una terza porzione sigillata — messa da parte al momento del campionamento esattamente per questo scopo — va a un laboratorio arbitro pre-nominato il cui risultato è vincolante, con il costo a carico della parte il cui valore era più lontano da esso. È consuetudine contrattuale piuttosto che una regola pubblicata, quindi la si redige da sé. Il punto strutturale sopravvive alla redazione: una clausola arbitrale è impossibile a meno che una terza porzione sigillata non sia stata messa da parte al momento del prelievo del campione. Il campione conservato e la risoluzione delle controversie sono un'unica clausola vista da due estremità, e un acquirente che scrive la seconda senza la prima ha scritto qualcosa che non può funzionare.

Nominare il laboratorio decide di chi è il numero che vince — in Corea, uno accreditato alla KS Q ISO/IEC 17025 sotto la KOLAS, i cui rapporti sono sostenuti dagli accordi di mutuo riconoscimento di ILAC e APAC. Nominare il metodo decide quale numero viene confrontato: un D50 per diffrazione laser e un D50 per setacciatura sono numeri diversi per la stessa polvere, e non abbiamo una cifra con fonte su quanto siano distanti. Da qui un certificato che dichiara il metodo e le condizioni di dispersione anziché la sola mediana, come fanno i nostri per la micropolvere di SiC verde.

Cosa fissare prima che il primo campione sia spedito

• Metodo e punto di campionamento — un flusso in movimento ove possibile; altrimenti quanti contenitori, quanti incrementi, e la posizione di inserimento della sonda.
• Il dispositivo di divisione, nominato — un riffler o un divisore, non la quartatura a cono.
• Il metodo di prova per ogni proprietà specificata, con le condizioni di preparazione e dispersione.
• Campione conservato — quanto, sigillato da chi, conservato dove e per quanto tempo, con metodo e attrezzatura tenuti disponibili per tutto il periodo.
• Laboratorio nominato e clausola arbitrale, con il limite di divisione e chi paga.
• Tracciabilità a un registro di lotto di produzione, con data di produzione e dimensione del lotto.
• Cosa deve dimostrare ciascun lotto — enunciato come domande, non come un conteggio.

Grado, designazione granulometrica, base delle impurezze e imballaggio vengono prima di tutto questo; sono le decisioni pre-RFQ nei nostri punti di controllo per l'acquisto di polvere di SiC, e il blocco stesso può essere assemblato con il nostro generatore di specifiche RFQ, che riporta il D50 con tolleranza e metodo, i metalli in tracce su base elementare, e i COA di lotto di produzione come voci di riga. Una nota doganale per gli acquirenti coreani: ai sensi del 관세법 제94조제3호 e del 관세법 시행규칙 제45조제1항제3호, un campione può essere esentato dai dazi come 견본품 quando il suo valore doganale è pari o inferiore a USD 250. La formulazione è "면제할 수 있다": permissiva, applicata all'ingresso.

Domande frequenti

Tre lotti consecutivi sono un requisito FDA o ISO?

Nessuna norma che siamo riusciti a individuare lo richiede. La linea guida FDA del 1987 non contiene la parola "tre"; il numero compare solo in una nota a piè di pagina che cita come esempio una linea guida di sterilizzazione a ossido di etilene dell'AAMI del 1981, e la guida del 2011 che l'ha sostituita non specifica alcun numero. Il §5.20 dell'Allegato 15 delle GMP UE mantiene sì "un minimo di tre lotti consecutivi", ma come qualcosa "generalmente considerato accettabile" fatto salvo il dovere del §5.19 di giustificare il numero — ed è GMP farmaceutico, che non vincola un fornitore di polvere.

Se tre lotti è arbitrario, quanti dovremmo chiederne?

Questa è la quantità sbagliata da ottimizzare. Tre lotti non possono delimitare in modo utile la variabilità lotto-a-lotto — l'intervallo di confidenza al 95% sulla vera deviazione standard va da circa 0,52× a 6,28× il valore osservato. Chiedete invece cosa deve dimostrare ciascun lotto, e dedicate lo sforzo a come i campioni vengono prelevati, divisi, misurati e conservati.

Possiamo semplicemente prendere una palettata dalla sommità del fusto?

No. L'ISO 3954:2007 osserva che lo smiscelamento si verifica ogni volta che la polvere viene messa in movimento, inclusa la vibrazione da trasporto e stoccaggio, con le particelle grossolane che migrano verso l'alto e quelle fini verso il basso. Campionate da un flusso di scarico in movimento dove potete; altrimenti la sonda deve raggiungere ogni livello, e un singolo incremento da un contenitore cilindrico entra a 0,7 del raggio dal centro.

Chi paga i campioni di qualifica, e quanto tempo richiedono?

Non siamo riusciti a reperire alcuna norma credibile per nessuna delle due cose — nessuna ripartizione di costo tipica, nessun tempo tipico — quindi non ne affermiamo alcuna. Entrambe sono condizioni da definire nello stesso contratto che fissa le regole di campionamento e conservazione; trattate la risposta di un fornitore come un suo preventivo, non come quello del settore.

Riferimenti (fonti pubbliche)

• US Food and Drug Administration, Guideline on General Principles of Process Validation, maggio 1987, preparata dal Center for Drugs and Biologics e dal Center for Devices and Radiological Health; disponibilità annunciata sul Federal Register dell'11 maggio 1987 (52 FR 17638). La copia che abbiamo letto non è stata ottenuta dal sito della FDA stessa, avendo l'agenzia ritirato il documento.
• US Food and Drug Administration, Guidance for Industry — Process Validation: General Principles and Practices, gennaio 2011, CGMP Revisione 1, emessa da CDER, CBER e CVM.
• Commissione Europea, EudraLex Volume 4, EU Guidelines for Good Manufacturing Practice: Allegato 15 (Qualification and Validation), Bruxelles, 30 marzo 2015, in vigore dal 1° ottobre 2015, §§5.19 e 5.20; e Allegato 19 (Reference and Retention Samples), Bruxelles, 14 dicembre 2005, §§2.1, 3.2, 4.1 e 4.4.
• ISO 3954:2007, Powders for powder metallurgical purposes — Sampling, seconda edizione, ISO/TC 119/SC 2 — il vocabolario della clausola 2 e le disposizioni di campionamento e divisione delle clausole 3 e 4, lette da un'anteprima disponibile pubblicamente.
• ISO 13320:2020, Particle size analysis — Laser diffraction methods, seconda edizione, ISO/TC 24/SC 4 — la definizione di ripetibilità del metodo al §3.1.22. Le tolleranze percentuali sono la lettura pubblicata da Microtrac della clausola 6, non un testo che abbiamo letto.
• Materiale sul processo di approvazione della parte di produzione dell'AIAG, raggiunto solo tramite la procedura PPAP propria di un'azienda cliente e discussioni della professione qualità. Il manuale è una pubblicazione a pagamento che non siamo riusciti a ottenere, quindi la formulazione della "campagna di produzione significativa" e la cifra di 300 parti sono di seconda mano per intero.
• Requisito di ispezione del primo articolo AS9102 di SAE International / IAQG, tratto da sintesi secondarie anziché da un testo che abbiamo letto; la lettera di revisione e la data di emissione non sono verificate.
• HORIBA e Malvern Panalytical, entrambe pubblicano un white paper intitolato Sampling for Particle Size Analysis — il confronto sull'errore di divisione del campione, attribuito da ciascuna a un'edizione diversa di T. Allen, Particle Size Measurement, con cifre discordanti. Non abbiamo letto il libro di Allen e non riproduciamo alcun valore.
• Banche di clausole contrattuali, documentazione di software minerario, un contratto di acquisto di concentrato di rame depositato presso la SEC, e la descrizione del servizio di saggio arbitrale di un laboratorio commerciale — il meccanismo del saggio arbitrale. Non abbiamo trovato alcun modulo modello pubblicato.
• 국가법령정보센터: 관세법 제94조 e 관세법 시행규칙 제45조. Le fonti divergono sul ministero responsabile e sui metadati di promulgazione, quindi citiamo solo i numeri di articolo e voce.

Posizioni e cifre riflettono fonti pubbliche al momento della stesura. Dove sopra non è indicato un anno di edizione, è perché non siamo riusciti a verificarne uno.

Nami Tech Solutions lavora progetto per progetto su polveri ceramiche e di terre rare anziché da scorta permanente, e la fase del campione è dove si concentra la maggior parte del nostro lavoro. Concordiamo il metodo di campionamento e divisione con l'impianto prima che il materiale venga prelevato, manteniamo i metodi di misura della specifica con la stessa formulazione sul campione e sul lotto commerciale, e stabiliamo chi conserva quali porzioni sigillate, in modo che un successivo disaccordo sia risolvibile anziché retorico.